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中国团队发现阿尔茨海默病新致病基因

中国团队发现阿尔茨海默病新致病基因

俄罗斯卫星通讯社

据“首都医科大学宣武医院”微信公众号消息，6月27日，首都医科大学宣武医院贾建平团队在《BMC Medicine》杂志发表研究论文，报道了家族性阿尔茨海默病（AD）一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S，揭示ZDHHC21突变介导的蛋白异常棕榈酰化引起AD病理改变的分子机制。 2023年7月8日, 俄罗斯卫星通讯社

2023-07-08T16:15+0800

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2023-07-08T18:17+0800

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消息指出，这是由中国学者首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因，开辟了AD研究的新方向，对AD致病机制和药物开发具有里程碑式的意义。该研究在一个AD家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点(C.9A>T，p.T209S)并预测有很强的致病性。该家系所有的AD患者均携带此突变，而未患AD的家庭成员均未携带，表明符合疾病共分离。为进一步探索该突变引起AD的分子机制，利用CRISPR/Cas9系统构建了ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠模型。该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍，脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失，提示该突变具有较强的致病性。ZDHHC21 p.T209S突变显著增强FYN棕榈酰化修饰水平，进一步过度激活NMDAR2B，造成神经元对兴奋性毒性的敏感性增加，导致突触功能障碍。另一方面，APP的棕榈酰化水平的增加使其更易被BACE1切割生成更多的Aβ，促进AD的发生。该研究还发现棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性，从而逆转突触功能损伤。该研究表明，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。

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